Jak rychle začne chloramfenikol působit?
Jak antibiotikum, které nám pomáhá 70 let, funguje, zda by nemělo být kvůli rostoucí rezistenci bakterií vyřazeno, s jakými léky by se nemělo kombinovat a proč po mnoha studiích zůstává jeho přínos proti očním infekcím v pochybách, čtěte nové vydání sekce „Jak se k nám chovají“ na Indicator.Ru.
Nedávný článek ve Scientific Reports nastolil otázku, jak by známé antibiotikum vyvinuté proti bakteriím mohlo poškodit eukaryota (od plísní po lidi). V našem článku rozumíme těžkému osudu Levomycetinu. Z čeho, z čeho Účinnou látkou přípravku Levomycetin je antibiotikum chloramfenikol, které bylo poprvé izolováno z půdní bakterie. Streptomyces venezuelae v roce 1947. Popisy syntézy a chemických vlastností této látky byly publikovány o dva roky později a spoluautorka těchto publikací Mildred Rebstocková získala v roce 1950 ocenění Žena roku ve vědě. Chloramfenikol byl prvním antibiotikem, které bylo uměle syntetizováno ve velkém množství. Ukázalo se, že lék je širokospektrální antibiotikum, které se zaměřuje na cíl, který se nenachází u eukaryot (organismů s jádrem). Brání ribozomu (vnitrobuněčnému stroji na syntézu proteinů podle „pokynů“ zapsaných v genech) bakterií v rozšiřování proteinového řetězce. Když ribozom tvoří protein, zesíťuje své opakující se části aminokyselin s peptidovými vazbami pomocí enzymu peptidyltransferázy. Právě na tento proces se koncentruje působení chloramfenikolu. Molekula léčiva se váže na zbytky A2451 a A2452 na molekule 23S ribozomální RNA, jedné ze složek velké části (50S) „houby“, které se ribozom podobá.
Velká (50S) ribozomální podjednotka
© David S. Goodsell/Molekula měsíce
Syntéza bílkovin je nezbytná pro přežití všech organismů, ale u eukaryot k ní dochází trochu jiným mechanismem: DNA, která obsahuje receptury na produkci bílkovin potřebných pro tuto konkrétní buňku, žije v jádře a ribozomy eukaryot jsou menší a liší se strukturou. Ale schopnost zastavit růst bakterií in vitro nebo je dokonce zabít, což je to, co Levomycetin dělá ve velkých dávkách, není zárukou úspěchu léku. Chloramfenikol je navíc malá molekula, která se relativně málo váže na krevní bílkoviny, snadno se distribuuje po těle a dokonce proniká do nervové tkáně. Hodinu po intravenózním podání dosahuje antibiotikum nejvyšší koncentrace. V játrech se přeměňuje na neaktivní formu, kombinuje se s glukonátem a vylučuje se stolicí a močí. Polovina léčiva je eliminována za 1,6–3,3 hodiny (v závislosti na metabolických vlastnostech konkrétního organismu).
Molekula chloramfenikolu: zelené kuličky představují chlór, modré kuličky představují dusík
© Wikimedia Commons
Ale nakonec tam, v játrech, může potlačit práci multifunkčního enzymu – P450, pokud narazí na jeho odrůdy CYP2C19 nebo CYP3A4. Tyto formy jsou zodpovědné za rozpad mnoha skupin jiných léků, takže je možné trpět předávkováním při užívání chloramfenikolu spolu s antidepresivy, tricyklickými léky, azolovými antimykotiky, benzodiazepiny, blokátory vápníkových kanálů, chemoterapií, imunosupresivy, antivirotiky, léky na arytmii , statiny, antikoagulancia a léky na epilepsii. Je tu dobrá zpráva: chloramfenikol zlepšuje vstřebávání železa.
Ne na seznamech Samostatně byl studován účinek léku na bakterie i lidské tělo. Klinické studie nám mohou říci, co se stane, když se tyto dva systémy zkombinují. Nejlepším důkazem budou studie se speciálním designem – randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované (nejlépe multicentrické, to znamená prováděné na velkém počtu pacientů na různých místech). Kromě toho pouze rozsáhlé studie pomohou identifikovat i vzácné vedlejší účinky, které závisí na genetických a jiných charakteristikách. Pro taková data jsme se podívali do anglicky psané databáze lékařských článků PubMed.
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná metoda je metoda klinického výzkumu léčiv, při které nejsou subjekty zasvěceny do důležitých podrobností studie. „Dvojitě slepý“ znamená, že ani subjekty, ani experimentátoři nevědí, kdo je čím léčen, „randomizovaný“ znamená, že přiřazení do skupin je náhodné, a placebo se používá k prokázání, že účinek léku není založen na vlastní léčbě. hypnóza a že Tento lék pomáhá lépe než tableta bez účinných látek. Tato metoda zabraňuje subjektivnímu zkreslení výsledků. Někdy je kontrolní skupině podán jiný lék s prokázanou účinností, spíše než placebo, aby se ukázalo, že lék nejen léčí lépe než nic, ale že je lepší než jeho analogy.
Podrobněji byly studovány lokální formy drogy – zejména masti a oční kapky. Za posledních 70 let byla mnohokrát studována a srovnávána s jinými antibiotiky (1, 2, 3, 4, 5 atd.) a do týdne se zánět spojivek a další oční infekce obvykle u obou skupin vyléčily. Již na začátku tohoto století studie na 326 pacientech, jejíž výsledky se objevily v časopise Lancet ve srovnání s placebem, prokázala, že zánět spojivek do týdne se stejným úspěchem sám odezněl.
Chloramfenikol byl také srovnáván s furazolidonem v léčbě břišního tyfu (a lépe ho porazil). U skupiny dospělých pacientů byl ve studii provedené v peruánské nemocnici (článek z roku 1994) chloramfenikol účinnější a bezpečnější než aztreonam, který také způsobil střevní krvácení u 10 % pacientů, ale rychleji zničil salmonelu v krevním řečišti.
Můžete se sami naučit rozumět lékům v autorově online kurzu „Jak se s námi zachází“ od editorky Indicator.Ru Ekateriny Mishchenko: https://clck.ru/Pnmtk
Chloramfenikol se také používá k dezinfekci v chirurgii. Při použití po malých stehech s vysokým rizikem infekce však vykazoval malý rozdíl od placeba. Ale studie 232 rodících žen v Zimbabwe ukázala, že během císařských řezů si infekce a horečka vyžádaly mnohem méně obětí ve skupině profylaxe (které před operací dostaly dávku penicilinu a chloramfenikolu) než ve skupině s placebem.
Bylo srovnáváno s jiným antibiotikem při léčbě zápalu plic u podvyživených dětí v Gambii, ale v obou skupinách se 16 dětí (celkem 111) nepodařilo vyléčit. Od potratu po tsutsugamushi Během své dlouhé historie prošlo antibiotikum mnoha klinickými testy, díky čemuž je vhodným předmětem pro tucet Cochranových recenzí.
Cochrane Library je databáze Cochrane Collaboration, mezinárodní neziskové organizace, která se podílí na vývoji pokynů Světové zdravotnické organizace. Název organizace pochází od jejího zakladatele, skotského lékařského vědce z XNUMX. století Archibalda Cochrana, který prosazoval potřebu medicíny založené na důkazech a dobrých klinických studií a napsal knihu Efficiency and Effectiveness: Random Reflections on Health Care. Lékařští vědci a farmaceuti považují Cochranovu databázi za jeden z nejuznávanějších zdrojů takových informací: publikace v ní zahrnuté byly vybrány podle standardů medicíny založené na důkazech a uvádějí výsledky randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebo- kontrolovaných klinických studiích.
Byl více než jednou testován jako dezinfekční prostředek v gynekologii. Při přirozeném porodu (bez císařského řezu) může perorální užívání antibiotik snížit riziko endometritidy, tato data však stále čekají na potvrzení, ale přínos chloramfenikolu při porodu s epiziotomií je obecně sporný – jako je tomu v případě potratu komplikovaného infekcí (endometritida nebo parametritida). Při operaci šedého zákalu můžete mírně snížit pravděpodobnost infekce, pokud kombinujete kapky s chloramfenikolem a injekcemi penicilinu nebo cefuroximu. Jednou ze silných stránek léku byl jeho boj proti meningokokům: podle přehledu, který shrnul studie na 1496 14 pacientech, se ukázalo, že není horší než antibiotika ze skupiny cefalosporinů. Ale přidání ampicilinu k chloramfenikolu nepřineslo žádné zlepšení výsledku. Neexistuje také žádný důkaz, že pokud máte podezření na meningitidu, je lepší začít brát antibiotika a „na to přijdeme později“ (to platí pro antibiotika obecně, nejen pro chloramfenikol). V léčbě zápalu plic u dětí a dospívajících však penicilin nebo ampicilin v kombinaci s gentamicinem pomáhá lépe než chloramfenikol, což prokázala i analýza studie zahrnující více než XNUMX tisíc pacientů. U atypického zápalu plic u dospělých lék s největší pravděpodobností nepomůže.
Tsutsugamushi (japonská říční horečka způsobená rickettsií) lze také kontrolovat pomocí chloramfenikolu, ale jeho účinek byl s jinými antibiotiky srovnáván pouze nepřímo, takže zjevně nepůjde o první možnost léčby. Cochrane Collaboration také nemá co říci o trofických vředech na nohou: existuje příliš málo údajů (a je to škoda, protože jde o velmi nepříjemný problém, který pacienty trápí dlouhou dobu a je obtížně léčitelný). Indicator.Ru doporučuje: nepoužívejte první volbu 70 let užívání a výzkumu je dlouhá doba, která vědcům poskytla mnoho informací o droze. Všechny tyto údaje učinily Levomycetin lékem druhé volby pro mnoho infekčních onemocnění způsobených bakteriemi. Světová zdravotnická organizace jej zařadila do svého seznamu nejúčinnějších (i z ekonomického hlediska) a bezpečných léků, i když doporučuje brát jej s rezervou. Tento seznam zahrnuje palmitát ve formě perorální tekutiny, injekční suspenze (pouze pro léčbu meningitidy u dětí starších dvou let, jejichž játra jsou schopna lék zpracovat), dále prášek pro injekci a 250 mg tobolky (obojí v forma sukcinátu sodného).
Ale stejné období pro většinu antibiotik se ukázalo jako kritické: rychlý vývoj umožňuje mikroorganismům vyvinout si rezistenci vůči lékům. Levomycetin se společnému osudu nevyhnul a bakterie postupně našly způsob, jak se vyhnout úderu na své ribozomy, změnit jejich strukturu, zničit chloramfenikol speciálním enzymem nebo přestat procházet antibiotikem přes membránu. Proto jeho posledními obrannými liniemi byly meningitida (pro případ, že by první možnost léčby nepomohla nebo nebyla dostupná), tyfus a další horečky včetně exotických (ale i druhá volba), mor a cholera. Ale hlavním problémem není ani toto: droga má poměrně vysokou toxicitu, takže zřídka (při perorálním podání to bude 1 z 20 000–40 000 případů), ale přesně snižuje počet krvinek a potlačuje fungování kostí. dřeně a někdy zvyšuje riziko leukémie. Proto, pokud jsou k dispozici bezpečnější antibiotika, měli byste je upřednostňovat a pro potřeby antiseptických látek by se měl používat Levomycetin.
Ale oční infekce, jak se ukázalo, odezní samy stejnou rychlostí jako ve skupině antibiotik. Ale zatím nebudeme vinit lékaře z chybných rozhodnutí: je možné, že na vině je opět léková rezistence. Je také možné, že kapky vyplavily mikroorganismy a bez nich by byla situace horší než u placeba, takže alespoň výplach očí fyziologickým roztokem by rozhodně neuškodil.
Vzhledem k tomu, že játra dětí nemohou vždy zpracovat lék, někdy se vyskytuje „syndrom šedého novorozence“. Kůže získává zemitou barvu, začíná nevolnost a klesá krevní tlak. Riziko úmrtí v tomto stavu dosahuje 40 %, proto dětem do dvou let antibiotika raději nepředepisujte. Nežádoucí je také pro těhotné ženy, stejně jako pro pacienty s onemocněním jater a ledvin. Kombinace s jinými léky je téměř vždy nebezpečná (viz seznam skupin v části „Z čeho, z čeho“), protože Levomycetin inhibuje působení enzymů, které je zpracovávají. Droga může zachránit žáby před smrtící houbou (dnes jsou stovky druhů obojživelníků ohroženy chytridiomykózou), používá se také k léčbě chlamydií u koal (farmakokinetika drogy byla dokonce studována samostatně pro tato zvířata), ale ne dosud byl schválen pro lidi proti nemocem způsobeným eukaryoty. Pokud navíc postihuje eukaryotické organismy, zvyšuje se nebezpečí pro člověka. Nedávná studie o houbě infikující rýži dokonce našla kandidáta na roli takové „oběti“, která je přítomna i u lidí: protein CTDSP1.
Naše doporučení nelze ztotožňovat s lékařským předpisem. Než začnete užívat tento nebo ten lék, nezapomeňte se poradit s odborníkem. Líbil se vám materiál? Přidejte Indicator.Ru do „Moje zdroje“ Yandex.News a čtěte nás častěji. Přihlaste se k odběru Indicator.Ru na sociálních sítích: Facebook, VKontakte, Twitter, Telegram, Odnoklassniki.
